210,00 lei
Factorul de necroză tumorală α (TNF-α) este o citokină multifuncțională care participă la multe căi diferite în homeostazia și fiziopatologia mamiferelor. Acesta poate fi implicat în acțiuni biologice de contracarare, ceea ce înseamnă mecanisme de reglementare complexe. TNF-α, cunoscută și sub numele de casectină, a fost identificată pentru prima dată ca agent citotoxic care determină liza anumitor celule canceroase. Gena TNF-α este membră a superfamiliei TNF-α (formată din cel puțin 20 de membri diferiți). TNF-α joacă un rol central în inflamație, în dezvoltarea sistemului imunitar, în apoptoză și în metabolismul lipidic. TNF-α este, de asemenea, implicat într-o serie de afecțiuni patologice, inclusiv în astm, boala Crohn, poliartrită reumatoidă, durere neuropată, obezitate, diabet de tip 2, șoc septic, autoimunitate și cancer.
Eliberarea de TNF-α este cauzată în principal de infecții virale și endotoxine, lipopolizaharide sau alți constituenți bacterieni, leziuni tisulare, leziuni ale ADN-ului și de IL-1, PDFG și TNF-α însuși. Este produs în principal de macrofage, dar și de monocite, neutrofile, celule NK, mastocite, celule endoteliale și limfocite activate. Exprimarea TNF-α în celulele endoteliale și fibroblaste este indusă de IL-17. Expresia altor citokine, chemokine, radicali reactivi ai oxigenului, oxizi nitrici și prostaglandine este stimulată de TNF-α.
Inițial, TNF-α legat de membrană este scindat enzimatic de către TACE (ADAM17). Monomerii solubili se agregă în homotrimere și sunt excretați în sânge și în alte fluide biologice. Formele de TNF-α legate de membrană și solubile sunt biologic active și se leagă de receptorii TNF-α, TNFR1 (TNFRSF1A, p55-60) și TNFR2 (TNFRSF1B, TNFBR2, p75-80). La legarea TNF-α, receptorii formează trimere și conduc la modificări conformaționale care, în cele din urmă, duc la următoarele acțiuni biologice:
Transcrierea factorilor anti-apoptotici și a proteinelor implicate în proliferarea celulară și în inflamație prin legarea la TRAF2 (TNF-R associated factor 2) și RIPK1 (TNF-R interacționând cu serin-treonina-kinaza 1) și activarea factorului de transcripție NF-κB.
Proliferare celulară, diferențiere, dar și apoptoză (moarte celulară) prin legarea la TRAF2.
Apoptoză prin legarea FADD (activarea caspazei 8) și activarea caspaselor (inclusiv a caspazei 8).
Necroza, moartea unei celule cu un mecanism independent de caspaze, indusă de NADPH oxidazele care duc la producerea de radicali reactivi ai oxigenului.
Astfel, multiplele funcții biologice ale TNF-α includ proliferarea și diferențierea celulară, oncogeneza, moartea celulară apoptotică sau necrotică, funcții imunomodulatoare, metabolismul lipidic, tromboza și funcția endotelială. Promovează inflamația locală sau sistemică (TNF-α este un pirogen puternic) și stimulează răspunsul de fază acută. Concentrațiile ridicate de TNF-α după infecție pot duce la șoc septic (TNF-α este foarte citotoxic), în timp ce nivelurile scăzute induc cașexie și inflamație.
Dereglarea TNF-α este implicată în multe boli:
Cancer: Au fost descrise diferite roluri ale TNF-α în cancer, în funcție de tipul de tumoare și de micro-mediul tumorii. Conform unei ipoteze, nivelurile foarte ridicate de TNF-α duc la recesiunea tumorii, în timp ce concentrația sa scăzută cronică este asociată cu progresia tumorii.
Lupusul eritematos sistemic (LES): Modelele de șoareci cu LES prezintă efecte contradictorii asupra TNF-α: TNF-α cu autoanticorp scăzut (administrarea de TNF-α atenuează simptomele și exclude simptomele LES), acțiune preinflamatorie la niveluri ridicate de TNF-α.
Boala inflamatorie cronică intestinală (boala Crohn, colita ulcerativă): A fost descrisă contribuția activității TNF-α / TNF-R1 la inducerea inflamației intestinale cronice și la supraexprimarea TNF-α în monocite și macrofage.
Psoriazis: La pacienții psoriazici, TNF-α pare să crească atât la nivel sistemic, cât și în țesutul dermic. Expresia TNF-α în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) a fost foarte crescută la pacienții cu faza activă a bolii și a crescut în psoriazisul cronic. La animale, s-a demonstrat că activarea TNF-α a celulelor T este esențială pentru dezvoltarea psoriazisului.
Tulburări pulmonare (fibroză chistică, astm): Niveluri ridicate de TNF-α au fost observate în fibroza chistică. TNF-α este supraexprimat în astmul sever persistent. În astmul alergic, cu expunere scăzută la antigen, TNF-α contribuie la creșterea eliberării de histamină. La animalele de laborator, inflamația căilor respiratorii a fost indusă de activarea fosfolipazei A2 mediată de TNF-α.
Artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă: TNF-α are efecte stimulatoare asupra proteazelor de degradare a miezului (metaloproteinaze, MMP), asupra remodelării tisulare și asupra osteoclastelor, determinând resorbția osoasă. Într-un model de șoarece pentru artrita reumatoidă, s-au observat niveluri ridicate de TNF-α în măduva osoasă. S-a demonstrat că citokinele sintetizate de celulele articulare după activarea TNF-α induc artrita reumatoidă. La pacienții cu spondilită anchilozantă, concentrația de TNF-α este crescută în articulația sacroiliacă.
Transplantul (boala grefă versus gazdă, respingerea alogrefei): Măsurarea TNF-α s-a dovedit a fi utilă în cercetarea transplanturilor. TNF-α este semnificativ crescut în respingerea alogrefei renale. De asemenea, au fost raportate niveluri ridicate de TNF-α în transplantul de măduvă osoasă. Pacienții transplantați cu complicații majore legate de transplant, cum ar fi pneumonita interstițială și boala acută severă de grefă versus gazdă, au prezentat niveluri semnificativ ridicate de TNF-α.
Ateroscleroza, calcifierea arterială: Risc crescut de recurență a infarctului miocardic, îngroșare aterosclerotică a arterei carotide, tulburări ale homeostaziei trigliceridelor și glucozei și ateroscleroză legată de vârstă. TNF-α induce mecanisme care duc la creșterea depunerilor de calciu în aortă la animalele cu diabet zaharat de tip 2.
Rezistența la insulină și obezitatea: Expresia crescută a TNF-α în țesutul adipos a fost observată în modelele animale de obezitate. Nivelurile crescute de TNF-α afectează calea biochimică de reglare a insulinei.
Boli neurodegenerative (scleroză multiplă, boala Alzheimer, Parkinson): TNF-α este produs de celulele microgliale activate și duce la degenerare neuronală, apoptoză a țesutului neuronal și inflamație crescută. Administrarea de TNF-α a provocat moartea oligodendrocitelor – un simptom al sclerozei multiple – în experimente in vitro.
